Thèmes Stress Cellulaire - AGL Communication

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Plan Campus: PLAN CAMPUS : une fin d'année 2010 généreuse pour un début 2011 prometteur !

En novembre dernier, suite à un appel à projets déposé en septembre par l'équipe Projet de Luminy, le Ministère de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche, séduit par les deux propositions faites, a alloué à notre site, une dotation supplémentaire de 13 Millions d'euros TTC.

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Thèmes de recherche du laboratoire Stress Cellulaire

Dernière mise à jour : juin/juillet 2009

1. Biologie du stress pancréatique

Cette équipe s'intéresse aux études moléculaires, cellulaires, et pré-cliniques des gènes codant pour certaines protéines de stress pancréatique. Nos projets de recherche seront focalisés sur les mécanismes de réponse au stress déjà identifiés, en particulier les mécanismes impliquant les gènes PAP et p8. Par ailleurs, nous cherchons les gènes du cancer pancréatique impliqués dans la résistance au traitement à la Gemcitabine.

Dans le passé nous avons démontré que la PAP augmente la résistance cellulaire et, plus récemment, que la PAP est une protéine anti-inflammatoire qui agit en bloquant l'activation du facteur de transcription pro-inflammatoire NFkB. Ces effets ont pu être observés in vitro après addition de la protéine au milieu de culture, suggérant la présence d'un récepteur pour la PAP. Dans l'immédiat, nous caractériserons le récepteur de la PAP et à terme, nous tenterons de le cloner.

Quant au gène p8, nous avons démontré qu'il code un cofacteur de transcription. Le développement de souris déficientes pour le gène p8 nous a permis de démontrer que l'expression de p8 améliore l'évolution de la pancréatite et qu'il est indispensable au développement des tumeurs. Nous nous proposons d'identifier les gènes régulés par p8, de définir son mécanisme d'action, de rechercher ses partenaires par double hybride chez la levure, de vérifier le rôle de p8 dans l'apparition des tumeurs sur des modèles animaux. Enfin, nous participerons à des études pré-cliniques dans lesquelles nous bloquerons l'expression de p8 dans les cellules et évaluerons leur capacité à former des tumeurs in vivo.

Enfin, en dépit de son efficacité limitée, la Gemcitabine est la seule drogue qui apporte un certain espoir dans le traitement de l'adénocarcinome pancréatique non opérable et, en tant que telle, mérite que des efforts soient réalisés pour améliorer son efficacité. Notre but est d'augmenter la proportion des cancers pancréatiques sensibles au traitement par la Gemcitabine. L'utilisation de puces à ADN nous a permis d'identifier une série de gènes dont l'expression est associée à la résistance à la Gemcitabine. Nous les étudions actuellement.

2. Voies de réponse au stress cellulaire

Nous avons aussi observé qu'il existe un mécanisme n'impliquant pas p53 et qui permet l'activité de TP53INP1 sur le cycle cellulaire et l'apoptose. Nous avons montré que cette activité est dépendante de p73, un autre membre de la famille des protéines de p53. Nous avons développé une souris déficiente pour le gène TP53INP1 afin d'étudier le phénotype de ses animaux ainsi que l'expression spatio-temporelle de TP53INP1.

Nous nous proposons d'étudier le mécanisme d'action de TP53INP1 par l'identification de ses partenaires moléculaires et d'autre part d'évaluer l'effet de sa sur-expression sur la croissance tumorale in vitro e in vivo.

L'ensemble de ces travaux devraient permettre de mieux comprendre les mécanismes cellulaires de réponse au stress ainsi que leur implication dans certaines pathologies.

3. Anticorps Thérapeutiques et Immunociblage (ATI)

Cancerous cells are cells from self that acquire the possibility to escape the normal growth regulations and start to divide exponentially. The immune system is usually not able to recognize and destroy these cells, probably because these cells very closely resemble self cells. However, there is an ever growing amount of evidence showing that tumor cells express tumor specific or tumor related antigens. Unfortunately, cancerous cells have evolved several ways to evade the immune surveillance.

Despite these facts, the presence of anti tumor marker antibodies or the presence of infiltrated tumor-specific T cells has been documented, proving that the immune system can react against cancerous cells to a certain extent.

The final aim of our team resides in the possibility of modulating the cancer specific immune response in order to obtain an efficient lysis and eradication of cancer cells. To do so, we are basing our approach on the engineering of one of the most powerful tool of the immune system, namely Antibodies.

4. Études pré-cliniques et cliniques

Dans le futur notre équipe aura deux objectifs :
1/ Partant des données fonctionnelles sur la PAP récemment obtenues, en particulier dans le cadre de collaborations avec l'Université de Barcelone, nous évaluerons les capacités anti-inflammatoires de la PAP dans les MICI. Un modèle pré-clinique de colite chimio-induite chez la souris permettra de savoir si l'administration intra-luminale de PAP diminue l'atteinte colique (A Le Goffic). Si les résultats s'avèrent positifs, une étude clinique, coordonnée par le Pr Barthet, sera menée en collaboration avec le CIC de Marseille qui prendra en charge les aspects techniques et réglementaires

2/ Etudier des gènes que nous avons précédemment sélectionnés en comparant, à l'aide de puce à ADN, les profils d'expression de lignées cancéreuses pancréatiques et en choisissant les gènes surexprimés. Analyser en particulier l'impact de leur inhibition sur la capacité tumorigène des lignées cancéreuses (prolifération, invasivité, résistance à l'apoptose) ainsi que le rôle des protéines correspondantes (C Archange)

5. Régulation des voies de signalisations

Fonctions d'ArgBP2 et implication dans le cancer du pancréas
Ce projet vise à déterminer l'implication de la protéine ArgBP2 dans le processus de cancérogenèse pancréatique, d'étudier son mode opératoire et pour cela de déterminer ses fonctions.

ArgBP2 marqueur et/ou acteur du cancer du pancréas
Nous avons observé qu'il y a une perte de l'expression d'ArgBP2 dans les tumeurs pancréatiques qui semble présenter une nette corrélation avec le degré d'avancement des tumeurs pancréatiques et donc le devenir des patients atteints. Nous tentons de valider l'utilisation d'ArgBP2 comme facteur de pronostique pour les patients atteints et développons des outils de détection spécifiques qui permettront l'analyse fine de biopsies de tumeurs pancréatiques.

Afin d'étudier le rôle joué par ArgBP2 dans le cancer pancréatique nous avons produit des lignées cancéreuses pancréatiques transgéniques sur exprimant ArgBP2. Nous utilisons ces lignées cellulaires pour évaluer l'impact de l'expression d'ArgBP2 sur diverses propriétés des cellules cancéreuses. S'il s'avère qu'ArgBP2 joue effectivement un rôle important dans la croissance tumorale ou/et la formation de métastases, nous aurons alors une cible de choix pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Fonctions d'ArgBP2
La fonction d'une protéine dépend de son interaction avec des partenaires moléculaires ainsi que de sa localisation. Dès lors, connaître les diverses protéines associées à ArgBP2, ce qui régule ces interactions et où elles ont lieu dans la cellule, devrait nous permettre d'élucider les différentes fonctions d'ArgBP2 et sans doute de mettre en évidence celles qui sont potentiellement oncogéniques.
          • Fonctions nucléaires de ArgBP2/Cbl/Abl
Nous avons précédemment montré que le couple ArgBP2/Cbl à la capacité de réguler l'activité et la stabilité de la kinase c-Abl. Or, c-Abl joue un rôle central dans le déclenchement de l'apoptose suite à un stress génotoxique. Nous étudions la fonction d'ArgBP2 dans ce processus et essayons de déterminer son mode de régulation.
          • Identification de nouveaux partenaires d'ArgBP2
Afin d'identifier les protéines associées à ArgBP2, nous utilisons la technique du double hybride chez la levure. Ce procédé nous a dors et déjà permis d'identifier plusieurs nouveaux partenaires dont plusieurs sont impliqués dans la régulation du cytosquelette d'actine. Or, la localisation d'ArgBP2 au niveau des contacts focaux ou au niveau du cytosquelette d'actine laisse aussi présumer un rôle dans la régulation de la polymérisation du cytosquelette. Nous étudions donc entre autre le rôle de l'interaction d'ArgBP2 avec ces nouveaux partenaires sur la polymérisation des filaments d'actine nécessaire à la formation des fibres de tension, des lamellipodes, ou des filopodes en réponse à divers de facteurs de croissance.
          • Régulation des interactions avec les partenaires moléculaires d'ArgBP2
La phosphorylation d'ArgBP2 par c-Abl sur certains de ses résidus tyrosine peut réguler l'interaction d'ArgBP2 avec certains de ses partenaires, et notamment des protéines contenant un domaine SH2. Nous étudions l'importance de la phosphorylation de ces résidus tyrosines par mutagenèse dirigée de chacun d'entre eux et procédons à l'étude fonctionnelle de ces mutants.

Le cancer de la prostate (CaP) est le cancer le plus fréquent chez l'homme et représente la deuxième cause de mortalité par cancer (Greenlee RT., 2001). Parmi les différentes approches thérapeutiques possibles, l'hormonothérapie (HT : analogues de la GnRH, anti-androgènes) demeure la seule thérapie efficace des CaPs avancés, permettant une réponse objective dans plus de 80% des cas du fait de l'androgéno-dépendance (AD) de ce cancer (McLeod D.G., 2003). Toutefois, malgré son efficacité transitoire, elle n'empêche pas la progression androgéno-indépendante (AI) de la maladie qui survient ordinairement dans les 2 à 3 ans après le début du traitement hormonal.

Par ailleurs, la chimiorésistance des CaPs ne permet une réponse objective que dans seulement 10% des cas, sans aucun bénéfice sur la survie (Bui M., 1998). Au cours de la progression AI, les cellules tumorales acquièrent la capacité de croître en l'absence d'androgènes. Cette transformation implique des mécanismes d'adaptation multiples, comme la surexpression adaptative de gènes anti-apoptotiques (Bcl-2, clusterine, Hsp27), l'activation de voies de signalisation de manières ligands indépendants du récepteur aux androgènes (RA), la mise en place de voies de signalisations alternatives (Her2/neu, EGF-R) et l'expression d'une composante neuroendocrine (Rocchi P., 2001 et 2004b ; So A., 2005 ; Fina, F., 2005).

Ainsi, toute approche qui pourrait empêcher la reprise AI de la maladie, et/ou augmenter l'efficacité des chimiothérapies actuelles, doit être développé afin d'améliorer la survie de ce cancer. Notre projet porte sur la compréhension et le ciblage de la voie de réponse au stress, engendré par les traitements actuels (castration, chimiothérapie), dans l'évolution androgéno-indépendante (AI) et l'échappement thérapeutique des cancers de la prostate (CaP).

6. Ciblage des protéines de stress dans les cancers de la prostate

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